Ve Tıp Nobel Ödülü, mikroRNA'nın ve gen düzenlemesindeki rolünün çığır açan keşfi için Victor Ambros ve Gary Ruvkun'a verildi...
Bu yılki prestijli Nobel Tıp Ödülü, "mikroRNA'yı ve transkripsiyon sonrası gen düzenlemesindeki rolünü keşfettikleri" için ABD'li bilim insanları Victor Ambros ve Gary Ruvkun'a verildi.
Bir genin nasıl davrandığını kontrol eden yeni bir RNA molekülü sınıfı tanımladıktan sonra, bu düzeydeki işlev bozukluğu kanser, diyabet veya otoimmünite gibi hastalıklara yol açabileceğinden, çalışmaları hastalık teşhisi ve tedavisinde yeni bir yol açtı.
Geçtiğimiz yılın ödüllü COVID-19 mRNA aşılarının da kanıtladığı gibi, Ambros ve Ruvkun'un çalışmaları zamanımızın en önemli tıp alanlarından birini vurguluyor.
Nobel Ödülü kazanan çalışma bir solucanla başladı
Victor Ambros ve Gary Ruvkun farklı hücre tiplerinin nasıl geliştiğini anlamak istediler; bu nedenle çalışmaları hücrelerin tek hücreli organizmalardan daha karmaşık yaşam formlarına evrimine dayanmaktadır.
Nobel Ödülü komitesinin resmi basın bültenine göre, çalışmaları 1980'lerde organ gelişimi ve programlanmış hücre ölümü üzerine genetik düzenleme çalışmalarıyla Nobel Ödülü'ne layık görülen Robert Horvitz ile birlikte çalıştıklarında başladı.
"20. yüzyılın ortalarından bu yana, en temel bilimsel keşiflerden birkaçı bu süreçlerin nasıl çalıştığını açıkladı" ifadeleri yer aldı.
Horvitz'in laboratuvarında, daha büyük hayvanlarda bulunan birçok özel hücre tipine sahip olduğu bilinen "nispeten mütevazı bir yuvarlak solucan" olan C. elegans'ı incelediler. İki mutant ipliğin ardındaki temel mekanizmayı açığa çıkarmaya koyuldular. Lin-4 ve Lin-14 ile başlayarak, beklenmedik bir şekilde yaşamın evriminde önemli bir işlevi yerine getiren yeni bir minik RNA molekülü sınıfı keşfettiler.
Sonuçlarını yayınladıklarında, daha geniş bilim topluluğu onları tamamen sessizliğe boğdu. Ancak, daha fazla mikroRNA bulmaya devam ettikçe, yüz milyonlarca yıldır gen düzenlemesinin temelini oluşturan bir sınıf üzerine yeni bir tıp alanı için bir temel oluşturuldu.
Resmi basın bülteninde, "Genetik araştırmalardan, hücrelerin ve dokuların mikroRNA'lar olmadan normal şekilde gelişmediğini biliyoruz" denildi.
Dahası, "mikroRNA tarafından anormal düzenleme kansere katkıda bulunabilir ve insanlarda mikroRNA'ları kodlayan genlerde mutasyonlar bulundu ve bu mutasyonlar doğuştan işitme kaybı ve göz ve iskelet bozuklukları gibi durumlara neden oldu.
Genetik düzeyde işlev bozukluğunu durdurmak
Geçtiğimiz yılın Nobel Ödülü kazanan mRNA aşılarını örnek olarak kullanarak, mikroRNA büyük haberci RNA (mRNA) ile bağlanarak gen ifadesini kontrol eder.
ABC News'in açıkladığı gibi, günümüzdeki çoğu terapi proteinleri hedef alır. MikroRNA, yeni proteinler yapmak için genetik talimatları tuttuğu için gen aktivitesinin düzenlenmesine olanak tanır.
Kanser durumunda, kanser hücresine bir mikroRNA iletebilir ve işlev bozukluğuna neden olan geni durdurabilirler. MikroRNA, genin nasıl davrandığını değiştirebilir. Bu yeni teknoloji sayesinde, önümüzdeki beş ila on yıl içinde yeni tedaviler görmeyi beklemeliyiz.
Victor Ambros ve Gary Ruvkun'un çalışmaları önemli bir etki yarattı ve genetik konusunda yeni bir anlayışa ve hücresel düzeyde hastalık tedavisi ve önlenmesine yönelik yaratıcı bir yaklaşıma yol açtı.
Nobel Ödülü web sitesinin tahmin ettiği gibi, 1993'ten önce hiç kimse mikroRNA'ların var olduğunu bile bilmiyordu.
Temel düzenleme
Bu yılki Nobel Ödülü, hücrelerde gen aktivitesini kontrol etmek için kullanılan hayati bir düzenleyici mekanizmanın keşfine odaklanıyor. Genetik bilgi, transkripsiyon adı verilen bir süreç aracılığıyla DNA'dan haberci RNA'ya (mRNA) ve ardından protein üretimi için hücresel makineye akar. Orada, mRNA'lar çevrilerek proteinler DNA'da depolanan genetik talimatlara göre yapılır. 20. yüzyılın ortalarından bu yana, en temel bilimsel keşiflerden birkaçı bu süreçlerin nasıl çalıştığını açıklamıştır.
Organlarımız ve dokularımız, hepsi DNA'larında depolanan aynı genetik bilgiye sahip birçok farklı hücre tipinden oluşur. Ancak, bu farklı hücreler benzersiz protein kümeleri ifade eder. Bu nasıl mümkün olabilir? Cevap, gen aktivitesinin hassas bir şekilde düzenlenmesinde yatmaktadır, böylece her belirli hücre tipinde yalnızca doğru gen seti aktif olur. Bu, örneğin kas hücrelerinin, bağırsak hücrelerinin ve farklı sinir hücresi tiplerinin özel işlevlerini yerine getirmesini sağlar. Ek olarak, gen aktivitesinin, hücresel işlevleri vücudumuzdaki ve çevremizdeki değişen koşullara uyarlamak için sürekli olarak ince ayarlanması gerekir. Gen düzenlemesi bozulursa kanser, diyabet veya otoimmünite gibi ciddi hastalıklara yol açabilir. Bu nedenle, gen aktivitesinin düzenlenmesini anlamak onlarca yıldır önemli bir hedef olmuştur.
Aynı genetik bilgi, vücudumuzdaki tüm hücrelerin DNA'sında depolanır. Bu, her bir spesifik hücre tipinde yalnızca doğru gen setinin aktif olması için gen aktivitesinin hassas bir şekilde düzenlenmesini gerektirir.
1960'larda, transkripsiyon faktörleri olarak bilinen özel proteinlerin DNA'daki belirli bölgelere bağlanabildiği ve hangi mRNA'ların üretileceğini belirleyerek genetik bilgi akışını kontrol edebildiği gösterildi. O zamandan beri binlerce transkripsiyon faktörü tanımlandı ve uzun bir süre gen düzenlemesinin temel prensiplerinin çözüldüğüne inanıldı. Ancak, 1993'te bu yılın Nobel ödüllüleri, evrim boyunca oldukça önemli ve korunan yeni bir gen düzenlemesi seviyesini tanımlayan beklenmedik bulgular yayınladılar.
Küçük bir solucan üzerinde yapılan araştırma büyük bir atılıma yol açtı
1980'lerin sonlarında Victor Ambros ve Gary Ruvkun, 2002'de Nobel Ödülü'nü Sydney Brenner ve John Sulston ile birlikte kazanan Robert Horvitz'in laboratuvarında doktora sonrası araştırma görevlisiydi. Horvitz'in laboratuvarında, nispeten mütevazı 1 mm uzunluğunda yuvarlak solucan C. elegans'ı incelediler. Küçük boyutuna rağmen C. elegans, daha büyük ve daha karmaşık hayvanlarda da bulunan sinir ve kas hücreleri gibi birçok özel hücre tipine sahiptir ve bu da onu çok hücreli organizmalarda dokuların nasıl gelişip olgunlaştığını araştırmak için kullanışlı bir model haline getirir.
Ambros ve Ruvkun, farklı genetik programların aktivasyon zamanlamasını kontrol eden ve çeşitli hücre tiplerinin doğru zamanda gelişmesini sağlayan genlerle ilgileniyorlardı. Gelişim sırasında genetik programların aktivasyon zamanlamasında kusurlar gösteren iki mutant solucan türü olan lin-4 ve lin-14'ü incelediler. Ödül sahipleri, mutasyona uğramış genleri belirlemek ve işlevlerini anlamak istediler. Ambros daha önce lin-4 geninin lin-14 geninin negatif bir düzenleyicisi gibi göründüğünü göstermişti. Ancak lin-14 aktivitesinin nasıl engellendiği bilinmiyordu. Ambros ve Ruvkun bu mutantlar ve potansiyel ilişkileri tarafından meraklandırıldılar ve bu gizemleri çözmeye koyuldular.
(A) C. elegans, farklı hücre tiplerinin nasıl geliştiğini anlamak için yararlı bir model organizmadır. (B) Ambros ve Ruvkun, lin-4 ve lin-14 mutantlarını inceledi. Ambros, lin-4'ün lin-14'ün negatif bir düzenleyicisi gibi göründüğünü gösterdi. (C) Ambros, lin-4 geninin bir proteini kodlamayan minik bir RNA, mikroRNA kodladığını keşfetti. Ruvkun, lin-14 genini klonladı ve iki bilim insanı, lin-4 mikroRNA dizisinin lin-14 mRNA'sındaki tamamlayıcı bir diziyle eşleştiğini fark etti.
Doktora sonrası araştırmasının ardından Victor Ambros, Harvard Üniversitesi'ndeki yeni kurulan laboratuvarında lin-4 mutantını analiz etti. Metodik haritalama, genin klonlanmasına izin verdi ve beklenmedik bir bulguya yol açtı. Lin-4 geni, protein üretimi için bir koddan yoksun, alışılmadık derecede kısa bir RNA molekülü üretti. Bu şaşırtıcı sonuçlar, lin-4'ten gelen bu küçük RNA'nın lin-14'ü inhibe etmekten sorumlu olduğunu düşündürdü. Bu nasıl işe yarayabilir?
Aynı zamanda, Gary Ruvkun, Massachusetts Genel Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi'ndeki yeni kurulan laboratuvarında lin-14 geninin düzenlenmesini araştırdı. Gen düzenlemesinin o zamanlar bilindiği gibi işlev görmediğinin aksine, Ruvkun, lin-4 tarafından engellenen şeyin lin-14'ten mRNA üretimi olmadığını gösterdi. Düzenleme, gen ifadesinin daha sonraki bir aşamasında, protein üretiminin durdurulması yoluyla gerçekleşmiş gibi görünüyordu. Deneyler ayrıca, lin-4 tarafından engellenmesi için gerekli olan lin-14 mRNA'sındaki bir segmenti ortaya çıkardı. İki ödül sahibi bulgularını karşılaştırdı ve bu da çığır açan bir keşifle sonuçlandı. Kısa lin-4 dizisi, lin-14 mRNA'sının kritik bölümündeki tamamlayıcı dizilerle eşleşti. Ambros ve Ruvkun, lin-4 mikroRNA'sının mRNA'sındaki tamamlayıcı dizilere bağlanarak lin-14'ü kapattığını ve lin-14 proteininin üretimini engellediğini gösteren daha fazla deney gerçekleştirdi. Daha önce bilinmeyen bir RNA türü olan mikroRNA aracılığıyla gen düzenlemesinin yeni bir ilkesi keşfedilmişti! Sonuçlar 1993'te Cell dergisinde iki makalede yayınlandı.
Yayınlanan sonuçlar başlangıçta bilim camiasından neredeyse sağır edici bir sessizlikle karşılandı. Sonuçlar ilginç olsa da, gen düzenlemesinin alışılmadık mekanizması C. elegans'ın bir özelliği olarak kabul edildi ve muhtemelen insanlar ve diğer daha karmaşık hayvanlar için alakasızdı. Bu algı, Ruvkun'un araştırma grubunun let-7 geni tarafından kodlanan başka bir mikroRNA'yı keşfettikleri 2000 yılında değişti. Lin-4'ün aksine, let-7 geni oldukça korunmuştu ve hayvanlar aleminin her yerinde mevcuttu. Makale büyük ilgi uyandırdı ve sonraki yıllarda yüzlerce farklı mikroRNA tanımlandı. Bugün, insanlarda farklı mikroRNA'lar için binden fazla gen olduğunu ve mikroRNA tarafından gen düzenlemesinin çok hücreli organizmalar arasında evrensel olduğunu biliyoruz.
Ruvkun, bir mikroRNA kodlayan ikinci bir gen olan let-7'yi klonladı. Gen evrimde korunmuştur ve artık mikroRNA düzenlemesinin çok hücreli organizmalar arasında evrensel olduğu bilinmektedir.
Yeni mikroRNA'ların haritalanmasına ek olarak, çeşitli araştırma grupları tarafından yapılan deneyler, mikroRNA'ların nasıl üretildiği ve düzenlenmiş mRNA'lardaki tamamlayıcı hedef dizilere nasıl iletildiği mekanizmalarını açıklığa kavuşturdu. MikroRNA'nın bağlanması, protein sentezinin inhibisyonuna veya mRNA bozulmasına yol açar. İlginç bir şekilde, tek bir mikroRNA birçok farklı genin ifadesini düzenleyebilir ve tersine, tek bir gen birden fazla mikroRNA tarafından düzenlenebilir, böylece tüm gen ağları koordine edilebilir ve ince ayarlanabilir.
İşlevsel mikroRNA'lar üretmek için hücresel mekanizma, örneğin bitkileri virüs enfeksiyonlarına karşı koruma aracı olarak, hem bitkilerde hem de hayvanlarda diğer küçük RNA moleküllerini üretmek için de kullanılır. 2006'da Nobel Ödülü'nü kazanan Andrew Z. Fire ve Craig C. Mello, hücrelere çift sarmallı RNA eklenerek belirli mRNA moleküllerinin etkisizleştirildiği RNA interferansını tanımladılar.
Derin fizyolojik öneme sahip minik RNA'lar
İlk olarak Ambros ve Ruvkun tarafından ortaya çıkarılan mikroRNA ile gen düzenlemesi, yüz milyonlarca yıldır iş başındadır. Bu mekanizma, giderek daha karmaşık organizmaların evrimini sağlamıştır. Genetik araştırmalardan, hücrelerin ve dokuların mikroRNA'lar olmadan normal şekilde gelişmediğini biliyoruz. MikroRNA ile anormal düzenleme kansere katkıda bulunabilir ve insanlarda mikroRNA'ları kodlayan genlerde mutasyonlar bulunmuştur ve bu mutasyonlar doğuştan işitme kaybı, göz ve iskelet bozuklukları gibi durumlara neden olur. MikroRNA üretimi için gerekli proteinlerden birindeki mutasyonlar, çeşitli organ ve dokularda kansere bağlı nadir ancak ciddi bir sendrom olan DICER1 sendromuna neden olur.
Ambros ve Ruvkun'un küçük solucan C. elegans'taki öncü keşfi beklenmedik bir şeydi ve tüm karmaşık yaşam formları için gerekli olan gen düzenlemesine yeni bir boyut kazandırdı.
MikroRNA'ların çığır açıcı keşfi beklenmedik bir şeydi ve gen düzenlemesinin yeni bir boyutunu ortaya çıkardı.
Victor Ambros, 1953 yılında ABD'nin New Hampshire eyaletinin Hanover kentinde doğdu. 1979 yılında Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nden (MIT), Cambridge, MA'dan doktora derecesini aldı ve 1979-1985 yılları arasında doktora sonrası araştırma yaptı. 1985 yılında Harvard Üniversitesi, Cambridge, MA'da Baş Araştırmacı oldu. 1992-2007 yılları arasında Dartmouth Tıp Fakültesi'nde Profesör olarak görev yaptı ve şu anda Massachusetts Tıp Fakültesi, Worcester, MA'da Silverman Doğa Bilimleri Profesörü olarak görev yapmaktadır.
Gary Ruvkun, 1952 yılında ABD'nin California eyaletinin Berkeley kentinde doğdu. 1982 yılında Harvard Üniversitesi'nden doktora derecesini aldı. 1982-1985 yılları arasında Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nde (MIT), Cambridge, MA'da doktora sonrası araştırmacı olarak görev yaptı. 1985 yılında Massachusetts Genel Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi'nde Baş Araştırmacı oldu ve şu anda Genetik Profesörü olarak görev yapmaktadır.
Comentários